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162例新冠患者研究:淋巴细胞比例可作病情严重程度指标

当地时间3月3日,医学预印本平台Medrxiv上发布的一项回顾性研究显示,淋巴细胞减少可作为新型冠状病毒肺炎病情严重程度和预后的指标。研究称,来自死亡和重症病例的结果表明,血液中淋巴细胞百分比与新冠肺炎的严重程度和预后呈负相关。

在新冠肺炎病情由轻到重的发展过程中,血液中淋巴细胞的比例逐渐降低并维持在较低水平。当病情开始好转时,血液中的淋巴细胞百分比逐渐上升到正常或接近正常的水平。血液淋巴细胞水平持续低下的患者,尤其是低于5%的患者往往预后差。

作者认为,淋巴细胞百分比可作为一个可靠的指标,独立于其他辅助指标,用于中症、重症和危重症患者的分类。

这项研究题为《淋巴细胞减少预测COVID-19的病情严重程度:一项描述性和预测性研究》(Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study)。该研究的第一作者是中部战区总医院疾病预防控制科谭力、王棋,通讯作者为陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学系缪洪明和中部战区总医院疾病预防控制科王琼书。

需要指出,发在预印本平台medRxiv上的论文尚未经过同行评议,也未在正式期刊上发表。medRxiv认为,这些预印本不应被用来指导临床实践或与健康相关的行为。

此前,也有相关研究指出淋巴细胞与新冠病毒感染严重程度之间的关联。2月24日,华中科技大学同济医学院、武汉市金银潭医院、武汉大学人民医院等机构在《柳叶刀呼吸医学》发表了一项针对金银潭医院52名危重症患者的回顾性研究。研究显示,80%的危重症患者出现淋巴细胞减少(lymphocytopenia,淋巴细胞减少,也称为Lymphopenia,淋巴细胞减少症)。

作者由此指出,淋巴细胞减少是新冠病毒危重症感染者一个显著特征,因为SARS-CoV病毒颗粒的靶向侵袭会破坏淋巴细胞的细胞质成分并导致其破坏,淋巴细胞减少在MERS感染的危重患者中也很常见。

《柳叶刀呼吸医学》论文还提到,先前另一项主要针对非危重症新冠肺炎患者的研究显示,35%的患者只有轻度淋巴细胞减少症,这提示淋巴细胞减少症的严重程度反应新冠肺炎病毒的严重程度。

Medrxiv上发布的研究回顾性地分析了15例死亡病例、15例重症病例和40例中症病例血液淋巴细胞百分比(LYM%)的动态变化。作者根据描述性研究建立了时间-淋巴细胞百分比模型,并对92例住院患者进行了验证。

论文作者称,来自死亡和重症病例的结果表明血液中淋巴细胞百分比与新冠肺炎的严重程度和预后呈负相关。研究显示,症状发作后第10至12天,中症新冠肺炎患者的淋巴细胞百分比仍高于20%。相较之下,重症病例的淋巴细胞百分比低于20%。重症病例的淋巴细胞百分比在发病后第17至19天高于5%,而死亡病例的淋巴细胞百分比则低于5%。

淋巴细胞在维持机体免疫稳态和炎症反应中起着决定性的作用。作者认为,了解血液淋巴细胞水平降低的机制有望为新冠肺炎的治疗提供有效策略。

作者称,血液淋巴细胞与疾病进展高度相关提示淋巴细胞缺乏或丧失能力是新冠肺炎的关键细胞病理学。淋巴细胞水平的保护、维持或促进可能对新冠肺炎的防治有良好作用。

淋巴细胞百分比呈下降趋势

论文作者认为,当前阶段迫切需要一种简单有效的指标来评估新冠肺炎的严重程度和预后情况。

为此,他们调查了2020年1月14日至2020年2月25日期间,湖北省武汉市的中部战区总医院162位住院、出院和死亡的新冠肺炎患者。

这些患者中,中症95例(40例已治愈出院),重症39例,危重症28例。轻度患者未收入这家医院。研究人员收集了患者的基本资料、全血计数、凝血功能、血清生化指标(包括肾功能、肝功能、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、电解质)及疾病结果。

图1:新冠肺炎患者血常规指标动态变化

为探讨新冠肺炎患者血液标志物与病情的关系,研究人员首先随机抽取了5例死亡病例,监测每个患者从发病到死亡的血液检测动态变化。

他们发现,虽然每个病人的病程不同,但是在所有五位患者中,大多数研究参数的日间变化相当恒定。普通血液检查显示,红细胞和中性粒细胞的波动并不明显。4位患者在疾病进展过程中白细胞百分比增加。血小板计数,单核细胞百分比和淋巴细胞百分比(LYM%)均呈下降趋势。

在所有指标中,淋巴细胞百分比显示出最显著且一致的趋势,表明该指标可能反映疾病的进展。

低淋巴细胞百分比是患者预后的预测因素

为了进一步确认血液淋巴百分比与患者病情的关系,研究人员将样本量扩大到12例死亡病例。这些病例的平均年龄76岁,平均治疗时间为20天。大多数病例的淋巴细胞百分比在发病后2周内降至5%以下。

图2:新冠肺炎死亡、重症治愈和中症治愈患者淋巴细胞百分比的动态变化

研究人员还随机选取已治愈出院的7例重症患者(平均年龄35岁,平均治疗时间35天)和11例中症患者(平均年龄49岁,平均治疗时间26天)的数据。数据显示,重症患者的淋巴细胞百分比最初下降,然后上升到高于10%,直到出院。相反,中症患者的淋巴细胞百分比在发病后波动很小,出院时高于20%。

研究人员认为,这些结果提示淋巴细胞减少是新冠肺炎患者预后的预测指标。

建立时间-淋巴细胞百分比模型

通过总结该院所有死亡病例、重症治愈病例和中症治愈病例的时间-淋巴细胞百分比曲线,研究人员建立了一个时间-淋巴细胞百分比模型(TLM),用于分类和预测新冠肺炎患者的疾病结果。

图3:建立时间-淋巴细胞百分比模型(TLM)

他们对此模型给出如下定义:患者在新冠肺炎发病后有不同的淋巴细胞百分比。在症状出现后10至12天的第1个时间点(TLM-1),淋巴细胞百分比大于20%的患者被分为中症型,恢复快;淋巴细胞百分比小于20%的患者先被分为重症型。在症状出现后17至19天的第2时间点(TLM-2),淋巴细胞百分比大于20%的患者康复;淋巴细胞百分比大于5%且小于20%的患者仍处于危险之中,需要监护;淋巴细胞百分比小于5%的患者病情危重,死亡率高,需要重症监护。

研究人员进一步收集了所有住院的新冠肺炎患者资料并验证了时间-淋巴细胞百分比模型(TLM)与现有指南的一致性。

图4:对新冠肺炎住院患者进行时间-淋巴细胞百分比模型可靠性验证

根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》的分类标准,目前该院共有92例新冠肺炎患者住院治疗,其中,中症患者55例,重症患者24例,危重症患者13例。

根据文中提出的模型,55例中症患者中,有24例的淋巴细胞百分比在TLM-1时低于20%;所有这些患者的淋巴细胞百分比都在5%以上,表明他们很快就会康复。在24例重症患者中,20例的淋巴细胞百分比在TLM-1时低于20%。6例的淋巴细胞百分比在TLM-2时低于5%,提示预后不良。13例危重症患者中,12例的淋巴细胞百分比在TLM-1时低于20%。这些患者中6例的淋巴细胞百分比TLM-2时低于5%,表明预后不良。此外,通过kappa检验,研究人员进一步验证了上述模型与现有新冠肺炎患者分类指南的一致性。

作者在论文讨论环节指出,疾病严重程度的分级对患者的分级治疗非常重要。特别是在疫情发生、医疗资源相对稀缺的情况下,要进行分级救治,优化救援资源配置,防止救治过度或救治不足的情况发生。淋巴细胞百分比可作为一个可靠的指标,独立于其他辅助指标,用于中症、重症和危重症患者的分类。

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