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长期单抗谁更优?TWILIGHT研究价值有限

TWILIGHT研究补充了替格瑞洛在高出血风险的PCI人群中缩短双抗时长的证据,结果与阿司匹林既往研究一致。但就长期抗血小板治疗而言,阿司匹林应还是更具有效性、安全性、经济性的药物之选。

因新冠疫情改为线上举办的美国心脏病学学会(ACC)仍热度不减,有关双联抗血小板治疗(DAPT)方案和时长的研究备受关注,最新公布的TWILIGHT-COMPLEX研究,是对TWILIGHT研究中界定的复杂经皮冠状动脉介入治疗亚组进行进一步的分析,获得了与主研究类似的结果。

该结果提示,接受复杂经皮冠状动脉介入亚组,与长期DAPT相比,应用替格瑞洛单抗的患者BRAC 2、3或5型出血事件显著降低(4.2% vs 7.7%),死亡、心肌梗死或卒中卒中组成的复合终点风险无显著差异(3.8% vs 4.9%),明确/可能的支架血栓形成风险也无显著差异(0.4% vs 0.8%)。

那么我们应该如何看待此项结果?长期单抗,谁为更优选择?本期我们邀请浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授为您解读。

长期单抗更优选择,TWILIGHT研究无法回答

傅国胜教授指出,作为上市时间较短的P2Y12受体拮抗剂,TWILIGHT-COMPLEX研究补充了替格瑞洛在高危PCI人群中缩短DAPT时长的证据,结果与阿司匹林既往研究一致,即缩短双抗改为阿司匹林或替格瑞洛单抗治疗疗效非劣,且更安全,这是符合PCI发展历程的,即随着支架及手术技术的优化,部分患者可能接受更短期双抗即可。

但需要明确的是,TWILIGHT研究存在多处局限性。如研究排除了既往存在卒中和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的心血管事件高风险人群,此部分人群的抗栓策略需要进一步研究。

同时,在研究执行过程中,有近2000(21%)例患者因未坚持执行DAPT策略、发生严重心血管事件(如死亡、心梗或卒中)或出血事件(BARC≥3B级)等未进入随机分组。傅教授指出,这部分患者更应受到临床关注,是因为不能耐受双抗治疗而脱落?亦或是不能耐受替格瑞洛治疗?有待进一步研究。且TWILIGHT研究时长仅12个月,没有长期数据,也对研究结果造成了一定影响。

更重要的是,TWILIGHT研究3个月随机后方案中没有设置阿司匹林单臂组,因此不能回答DAPT转单抗时,选用阿司匹林、替格瑞洛孰优孰劣。此前,已有设立阿司匹林长期单抗组的GLOBAL LEADERS研究[1]提示,在更广泛的急性冠脉综合征(ACS)和稳定性冠心病患者中,替格瑞洛长期治疗不优于阿司匹林,两组患者的BARC定义3~5级出血风险也无差异(2.04% vs 2.12%,P=0.77)。

SOCRATES研究[2]则提示,替格瑞洛组患者小出血和呼吸困难发生风险高于阿司匹林组。以上结果均提示,在出血风险终点方面,阿司匹林是与替格瑞洛类似甚至优于替格瑞洛的。TWILIGHT研究中,双抗组出血风险的增加,是归因于双抗还是替格瑞洛单药,有待于进一步研究。

而在长期单抗的有效性和安全性方面,阿司匹林已在前期研究中,积累了大量的长期安全性和疗效经验(表),证实长期阿司匹林单抗治疗疗效与双抗类似,出血风险类似或更低。

表 PCI术后阿司匹林单抗挑战双抗的研究

*DAPT:阿司匹林+氯吡格雷

长期单抗的已有证据,阿司匹林应更佳

目前相关指南对于长期单抗的药物选择,一般推荐阿司匹林。如《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[11]指出,稳定性冠心病植入药物洗脱支架的患者,阿司匹林+氯吡格雷DAPT 6个月后,应终生服用阿司匹林单药。《2017欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲心胸外科学会(EACTS)血运重建指南》[12]指出,稳定性冠心病患者在DAPT后一般采用阿司匹林终生抗血小板治疗。

此推荐可能基于多种理由:

P2Y12受体抑制剂(特别是替格瑞洛)应用时间较短,其安全性数据也不甚出色。一项纳入800例韩国ACS患者、随访12个月的随机对照研究[13]提示,替格瑞洛组临床显著出血发生率显着高于氯吡格雷组(11.7% vs 5.3%)。大出血的发生率和致命性出血的发生率也显著较高,引发了对替格瑞洛安全性的质疑。

图:替格瑞洛组临床显著出血发生率显著高于氯吡格雷组

与每日服用两次的替格瑞洛不同,阿司匹林服用方便,每日仅需1次,患者顺应性更高。

阿司匹林价格便宜,患者易于获得,符合药物经济学原则。

阿司匹林的疗效和安全性经过大量研究证实,长期用药(>12个月)的安全性也已被验证。

综上所述,对于部分PCI患者,缩短DAPT时间改为单抗可能存在获益,但对于更多数患者,如能耐受双抗治疗,仍需要坚持治疗。若需转换为单抗方案,阿司匹林应是目前兼具疗效、安全性、经济学、便利性的单抗药物之选。

专家简介

傅国胜

留德医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师、浙江大学“求是”特聘医师、FACC、FESC、FSCAI、FAPSIC、FAPHA。现任浙江大学附属邵逸夫医院心内科主任,浙江大学心血管研究所副所长,中华医学会心血管病学会委员会委员、心血管病影像学组副组长,中国医师协会心血管内科医师分会常务委员、冠心病介入专业委员会副主任委员,浙江省医学会心血管分会候任主任委员,心电生理与起搏分会副主任委员、青年委员会主任委员,浙江省卒中学会副会长、心血管病学分会主任委员,长城国际心血管病会议常务理事、候任主席(2022年),卫生部冠脉介入培训中心和心律失常介入治疗中心(邵逸夫医院)主任兼培训导师,浙江省心血管介入与再生修复研究重点实验室主任,浙江省医学重点学科心血管再生医学创新学科带头人,浙江省中医药心血管重点实验室主任,先后获得全国卫生系统先进个人、浙江省十大“微感动”人物、浙江大学好医生等荣誉。

参考文献

[1]Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet, 2018, 392(10151): 940-949.

[2] J Donald Easton, Maria Aunes, Gregory W Albers, et al. Risk for Major Bleeding in Patients Receiving Ticagrelor Compared with Aspirin After TIA or Acute Ischemic Stroke in the SOCRATES Study. Circulation, 2017, 136 (10): 907-916.

[3]Stefanie Schulz-Schüpke, Robert A Byrne, Jurrien M Ten Berg, et al. ISAR-SAFE: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of 6 vs. 12 Months of Clopidogrel Therapy After Drug-Eluting Stenting. Eur Heart J, 2015, 36 (20): 1252-1263.

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[7]Yaling Han, Bo Xu, Kai Xu, et al. Six Versus 12 Months of Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Biodegradable Polymer Sirolimus-Eluting Stent: Randomized Substudy of the I-LOVE-IT 2 Trial. Circ Cardiovasc Interv, 2016, 9 (2): e003145.

[8]Byeong-Keuk Kim, Myeong-Ki Hong, Dong-Ho Shin, et al. A New Strategy for Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy: The RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month Dual Antiplatelet Therapy Following Endeavor Zotarolimus-Eluting Stent Implantation). J Am Coll Cardiol, 2012, 60 (15): 1340-1348.

[9]Byeong-Keuk Kim, Myeong-Ki Hong, Dong-Ho Shin, et al. A New Strategy for Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy: The RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month Dual Antiplatelet Therapy Following Endeavor Zotarolimus-Eluting Stent Implantation). J Am Coll Cardiol, 2012, 60 (15): 1340-1348.

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[11]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中国医师协会心血管内科医师分会, 血栓防治专业委员会, 等. 中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016). 中国心血管病杂志, 2016, 44(5): 382-400.

[12]Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, et al. 2017 ESC Focused Update on Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease Developed in Collaboration With EACTS: The Task Force for Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2018, 39 (3): 213-260.

[13]Duk-Woo Park, Osung Kwon, Jae-Sik Jang, et al. Clinically Significant Bleeding With Ticagrelor Versus Clopidogrel in Korean Patients With Acute Coronary Syndromes Intended for Invasive Management. Circulation, 2019, 140: 1865-1877.

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